PI3K抑制剂Buparlisib治疗晚期乳腺癌暂时落败

PI3K抑制剂Buparlisib治疗晚期乳腺癌暂时落败 [标签:url] [标签:科室] 摘要：以紫杉烷为基础的化疗是HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗选择。然而，超过30%的患者对一线治疗无效，中位至疾病进展时间小于1年。因此对于化疗无效的情况，需要新的治疗策略以延缓乳腺癌进展。 磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/mTOR）信号通路是ER阳性乳腺癌中常被激活的信号通路之一，调控乳腺癌细胞的增殖、分化、迁移、凋亡及血管形成等过程。 以紫杉烷为基础的化疗是HER2阴性局部晚期或转移性乳腺癌的一线治疗选择。然而，超过30%的患者对一线治疗无效，中位至疾病进展时间小于1年。因此对于化疗无效的情况，需要新的治疗策略以延缓乳腺癌进展。 磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（PI3K/mTOR）信号通路是ER阳性乳腺癌中常被激活的信号通路之一，调控乳腺癌细胞的增殖、分化、迁移、凋亡及血管形成等过程。除了在内分泌抵抗中发挥作用外，PI3K通路异常激活也涉及紫杉醇的原发和获得性耐药。因此，紫杉醇联合PI3K抑制剂可能成为延缓晚期乳腺癌展的治疗方案。 PI3K家族成员根据PI3K活化机制和结构特征的不同分为3种类型（Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型），Buparlisib（BKM120）是一种口服Ⅰ型PI3K抑制剂，可以靶向Ⅰ型PI3K所有的四个亚型(α，β，γ，δ)。在不同 细胞系和移植瘤动物模型中，Buparlisib表现了一定的抗 活性。在一些晚期实体瘤和乳腺癌中，无论是单用还是联合紫杉醇，PI3K抑制剂显示出较好的临床应用前景。 BELLE-4试验是一项根据PI3K通路激活状态，评价buparlisib联合紫杉醇治疗HER2阴性晚期乳腺癌 和安全性的Ⅱ/Ⅲ期研究。近期，该研究结果在线发表于AnnalsofOncology杂志。 主要研究 入组患者为局部晚期或转移性HER2阴性乳腺癌，未接受过化疗。根据PI3K信号通路激活和激素受体状态对患者进行分层。 主要终点为无进展生存期（PFS）。在Ⅱ期患者出现超过125例PFS事件后，进行计划的动态期中分析（adaptiveinterim ysis），以决定是否有必要进入Ⅲ期（目标为不筛选人群或PI3K通路激活人群）。 到2014年8月，416位患者被随机分配进buparlisib联合紫杉醇治疗组（n=207），或安慰剂联合紫杉醇治疗组（n=209）。在动态期中分析中，对于全部患者，buparlisib+紫杉醇治疗与安慰剂+紫杉醇治疗相比，中位PFS无明显改善（8.0vs9.2个月）；而对于PI3K通路激活的患者，buparlisib也没有提供PFS获益（9.1vs9.2个月）。 由于该研究在两种人群中均触及方案规定的无效标准，因此Ⅲ期研究不允启动。中位治疗暴露时间在buparlisib组为3.5个月，在安慰剂组为4.6个月。buparlisib联合紫杉醇治疗最常见的不良事件（≥40%患者）为腹泻、脱发、皮疹、恶心及高糖血症。 结论 在紫杉醇基础上增加PI3K抑制剂buparlisib并不能改善患者的无进展生存期。因此，BELLE-4因未取得有效结果终止于Ⅱ期。但是，PI3K抑制剂在与内分泌治疗的联合中表现出一定的 优势，期待未来BELLE-2和BELLE-3能取得阳性结果，为晚期乳腺癌提供更多治疗选择。